DMPK und ADME-Tox

 

DMPK (Drug Metabolism and Pharmacokinetics) und ADME-Tox (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity) 

Die erfolgreiche Wirkstoffforschung erfordert ein tiefergehendes Verständnis des biologischen Kontexts sowie Kenntnisse und Erfahrungen über die Merkmale, die erforderlich sind, um sichere und wirksame Medikamente zu entwickeln. DMPK spielt bei diesen Erfolgen weiterhin eine wesentliche Rolle, da die wichtigsten Ausfallquellen – klinische Wirksamkeit und Sicherheit – mit der Exposition in Geweben entweder On- oder Off-Target verbunden sind.

Evotec und Cyprotex, eine hundertprozentige Tochtergesellschaft, bieten ein umfassendes und flexibles Angebot an in vitro und in vivo DMPK/ADME-Studien, die für einen Großteil der Aktivitäten von der Hit-to-Lead- und Leitstrukturoptimierung bis hin zur Auswahl von Kandidaten entwickelt wurden. Darüber hinaus bieten wir während der präklinischen Entwicklung für die Einreichung von Investigational New Drugs (IND) und New Drug Application (NDA) und klinischer Projekte ein in vitro Profiling von Metaboliten an, Studien zur strukturellen Aufklärung und zur Wirkstoff/Wirkstoff-Interaktion (DDI).

Die Evaluierung der Toxikologie in einer frühen Projektphase hat gezeigt, dass dadurch das Risiko eines Scheiterns in einer späteren Phase verringert wird. Um diesem Bedarf zu begegnen, werden infolgedessen relevante, auf menschlichen Zellen basierende Modelle in die Wirkstoffforschung eingeführt. Cyprotex ist in diesem Bereich wissenschaftlich führend und verfügt über umfassende Erfahrungen mit den neuesten Technologien wie HCS, MEA und 3D-basierten Modelle.

Die wissenschaftliche Expertise und die Prozesse können als Leistung (Fee-for-Service) oder als ein Element von teilweise oder vollständig integrierten Programmen abgerufen werden. Die Unterstützung in den Bereichen DMPK- und ADME-Toxizität wird unseren Partnern auf vielfältige Weise zur Verfügung gestellt und jeweils auf die projektspezifischen Anforderungen zugeschnitten.

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Integrierte Wirkstoffforschung

Durch Evotec erhalten unsere Partner Expertise in einer Vielzahl von Therapiebereichen. Unsere vollständig integrierten Wirkstoffforschungsprogramme machen es möglich, dass DMPK/ADME nahtlos mit chemischen, pharmakologischen und toxikologischen Tests koordiniert werden, um die Durchlaufzeiten zu verkürzen und die Entscheidungsfindung zu verbessern.  Evotec kann durch eine Kombination aus Routine-in vitro-Assays und der Flexibilität, mit individuellen Lösungen auf die Anforderungen des Partners einzugehen, maßgeschneiderte, differenzielle Leistungen anbieten.

In validierten, effizienten und hochautomatisierten Prozessen liefert unser Team aus erfahrenen DMPK-Wissenschaftlern gemeinsam mit Ihnen hochwertige Daten und Leistungen für ein besseres Verständnis und eine genaue Interpretation der Daten. Die Einschätzung der pharmakokinetischen Parameter des Menschen, der Dosierung und Exposition bietet einen zeitgemäßen Rahmen für eine Multi-Parameter-Optimierung. 

Evotec bietet automatisierte Assays mit mittlerem und hohem Durchsatz an, die das Profiling von mehreren Hundert Wirkstoffen pro Woche gegen eine breite Auswahl von DMPK-Assays ermöglicht. Es werden Pakete entwickelt, die ein spezifisches Problem in Verbindung mit einem oder, was häufiger vorkommt, mehreren Wirkstoffen angehen.

DMPK und ADME-Tox Services

Cyprotex wurde im Dezember 2016 von Evotec übernommen, um das Kompetenzspektrum bei der ADME-Toxizität zu erweitern. Cyprotex bietet eine umfangreiche Leistungspalette vom Screening in der frühphasigen Forschung bis zu Tests in späteren Entwicklungsstufen an.

Qualität und Effizienz werden durch Nutzung von hochmodernen Geräten und automatisierten Prozessen erreicht

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Kompetenzen im Bereich ADME-Tox und DMPK

Physio-chemisches Profiling
In vitro Metabolismus
In vitro Permeabilität und Transporter
Protein-bindung
Bioanalyse und Pharmako-kinetik
In vitro Toxikologie
Wasserlöslichkeit
CYP und Non-CYP-Phänotypisierung
Caco-2-Permeabilität
Hirngewebebindung 
Fortschrittliche bioanalytische Methodenentwicklung, Methodentransfer und Methodenqualifikation 
Organspezifische Toxizitätsmodelle (Herz, Leber, Niere und ZNS) 
pKa, LogP und LogD
CYP-Hemmung und Non-CYP-Hemmung
PAMPA
Proteinbindung in Plasma und Vollblut
Pharmakokinetik-Services
Zellbasierte 2D- und 3D-Modelle
Cytochrom P450-Induktion
MDR1-MDCK-Permeabilität und MDCK-Permeabilität
Verhältnis Blut zu Plasma 
 
Spezialkenntnisse (HCS, MEA, Flusszytometrie)
PXR und AhR nukleare Rezeptoraktivierung
P-gp- und BCRP-Inhibition
Mechanistische Toxizität (einschließlich Genotoxizität, Phospholipidose, Steatose, mitochondriale Toxizität, Phototoxizität)
Zeitabhängige Inhibition
P-gp- und BCRP-Substratidentifizierung 
Metabolische Stabilität (Hepatozyten, Mikrosomen, S9, Plasma)
Identifizierung von SLC-Transportersubstrat (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1A2, OATP2B1, OAT2, OAT4, OCTN2, PEPT1, PEPT2, NTCP) 
Profiling und Identifizierung von Metaboliten
SLC-Transporterinhibition (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1A2, OATP2B1, OAT2, OAT4, OCTN2, PEPT1, PEPT2, NTCP) 
 
Hepatische Aufnahme
BSEP-Hemmung
Mikrosomale Bindung
Physio-chemisches Profiling Wasserlöslichkeit
In vitro Metabolismus CYP und Non-CYP-Phänotypisierung
In vitro Permeabilität und Transporter Caco-2-Permeabilität
Protein-bindung Hirngewebebindung 
Bioanalyse und Pharmako-kinetik Fortschrittliche bioanalytische Methodenentwicklung, Methodentransfer und Methodenqualifikation 
In vitro Toxikologie Organspezifische Toxizitätsmodelle (Herz, Leber, Niere und ZNS) 
Physio-chemisches Profiling pKa, LogP und LogD
In vitro Metabolismus CYP-Hemmung und Non-CYP-Hemmung
In vitro Permeabilität und Transporter PAMPA
Protein-bindung Proteinbindung in Plasma und Vollblut
Bioanalyse und Pharmako-kinetik Pharmakokinetik-Services
In vitro Toxikologie Zellbasierte 2D- und 3D-Modelle
Physio-chemisches Profiling
In vitro Metabolismus Cytochrom P450-Induktion
In vitro Permeabilität und Transporter MDR1-MDCK-Permeabilität und MDCK-Permeabilität
Protein-bindung
Verhältnis Blut zu Plasma 
 
Bioanalyse und Pharmako-kinetik
In vitro Toxikologie Spezialkenntnisse (HCS, MEA, Flusszytometrie)
Physio-chemisches Profiling
In vitro Metabolismus PXR und AhR nukleare Rezeptoraktivierung
In vitro Permeabilität und Transporter P-gp- und BCRP-Inhibition
Protein-bindung
Bioanalyse und Pharmako-kinetik
In vitro Toxikologie Mechanistische Toxizität (einschließlich Genotoxizität, Phospholipidose, Steatose, mitochondriale Toxizität, Phototoxizität)
Physio-chemisches Profiling
In vitro Metabolismus Zeitabhängige Inhibition
In vitro Permeabilität und Transporter P-gp- und BCRP-Substratidentifizierung 
Protein-bindung
Bioanalyse und Pharmako-kinetik
In vitro Toxikologie
Physio-chemisches Profiling
In vitro Metabolismus Metabolische Stabilität (Hepatozyten, Mikrosomen, S9, Plasma)
In vitro Permeabilität und Transporter Identifizierung von SLC-Transportersubstrat (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1A2, OATP2B1, OAT2, OAT4, OCTN2, PEPT1, PEPT2, NTCP) 
Protein-bindung
Bioanalyse und Pharmako-kinetik
In vitro Toxikologie
Physio-chemisches Profiling
In vitro Metabolismus Profiling und Identifizierung von Metaboliten
In vitro Permeabilität und Transporter
SLC-Transporterinhibition (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1A2, OATP2B1, OAT2, OAT4, OCTN2, PEPT1, PEPT2, NTCP) 
 
Protein-bindung
Bioanalyse und Pharmako-kinetik
In vitro Toxikologie
Physio-chemisches Profiling
In vitro Metabolismus Hepatische Aufnahme
In vitro Permeabilität und Transporter BSEP-Hemmung
Protein-bindung
Bioanalyse und Pharmako-kinetik
In vitro Toxikologie
Physio-chemisches Profiling
In vitro Metabolismus Mikrosomale Bindung
In vitro Permeabilität und Transporter
Protein-bindung
Bioanalyse und Pharmako-kinetik
In vitro Toxikologie

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In vivo Pharmakokinetik & PK/ PD Support

Bei der Bewertung von sogenannten „New Chemical Entities“, eigenständigen neuartigen Substanzen, ist eine der Hauptanforderungen die Erhebung pharmakokinetischer Daten. Diese ermöglichen die Validierung von in vitro/in vivo Extrapolationen und ein Verständnis der ADME-Prozesse in präklinischen Spezies, die das Vertrauen für die Übertragung auf den Menschen ermöglichen oder die auf wesentliche Risiken aufmerksam machen. Als Teil der integrierten Wirkstoffforschungsplattform werden in vivo Pharmakologiestudien darüber hinaus durch DMPK und Histologie unterstützt.

Die Kompetenzen umfassen:

  • Unterschiedliche Verabreichungswege: intravenös (inkl. Infusion), peroral (PO), intraperitoneal, subkutan, intracerebrospinal und intramuskulär
  • Kassetten-PK-Screening von bis zu 5 Substanzen gleichzeitig
  • Verschiedene Beprobungswege: Punktion der Jugularvene, kardiale Punktion, Mikrobeprobung von Schwanzvenen, retroorbital

Eine Reihe sensitiver Technologien stehen zur Analyse von Proben zur Verfügung

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  • Verschiedene Matrices: Blut, Plasma, cerebrospinale Flüssigkeit, Gewebe, Gallenflüssigkeit, Urin und Kot/Stuhl
  • Daten werden mit der aktuellsten Version der Phoenix® WinNonlin®6.3-Software analysiert, mithilfe exakter Akzeptanzkriterien
  • Feststoffbewertung, Salzscreening und verbesserte Formulierung problematischer Substanzen
  • Biomarkerentwicklung und Anwendung in den Projekten
  • Unterstützung der Entwicklung pharmakodynamischer und wirksamkeitsbezogener Studien

Aufgrund der Auffassung, dass es entscheidend ist, die Profile der Konzentrationszeit und Reaktionszeit zu untersuchen, da die zeitliche Beziehung zwischen beiden je nach Target und der Position eines Targets auf einem biologischen Behandlungspfad variiert, bietet das Team Analysen und Interpretationen pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Beziehungen (PK/PD) für PD und/oder Wirksamkeitsstudien an.

Wir bieten Lösungen von frühen PK-Daten zur Hilfe bei der Entwicklung von Studien an und unterstützen die Übertragung auf den Menschen sowie die frühe Untersuchung der klinischen Dosierung und der damit verbundenen Exposition durch gründliche Studien der Relationen zwischen Reaktion, Konzentration und Zeit, basierend auf der Exposition.

Die Analyse der Biomarker kann ebenfalls bei Evotec durchgeführt werden, da der Prozess dadurch deutlich verbessert werden kann; Integration dieser Informationen in statische oder idealerweise dynamische Modelle (physiologiebasiert pharmakokinetisch; PBPK) bilden die Grundlage für die Wirkstoffforschung und die Sicherheits-/Risikobewertung.

Frühe Wirkstoff-Formulierung zur Unterstützung von in vivo Pharmakokinetik, Wirksamkeit und früher Toxizität

Evotec bietet ein breites Spektrum an Formulierungs- und Wirkstoffverabreichungsstrategien für eine geringe Wirkstoffexposition mit dem Ziel, das am besten geeignete Mittel zu finden, um in vivo Tierversuche durchzuführen. Durch die oralen und parenteralen Verabreichungwege (IV, SC, IP) bietet unsere Screening-Plattform unseren Kunden einen dezidierten Formulierungsansatz zur Maximierung des Expositionspotenzials mit einer schnellen Umschlagszeit und einem mengenoptimierten Einsatz des Wirkstoffs.
Mit über 250 Formulierungen, die in der Vergangenheit zur Unterstützung multipler Forschungsprogramme eingesetzt wurden, kann unser Team die besten Mittel empfehlen, die nach ihrer Fähigkeit ausgewählt wurden, Löslichkeits- und Verträglichkeitsschwierigkeiten zu überwinden, die bei präklinischen in vivo Studien beobachtet wurden und die mit den Dosierungsmengen sowie der Häufigkeit der Verabreichung übereinstimmen.

Die frühe Wirkstoff-Formulierungsplattform von Evotec beinhaltet die folgenden Formulierungsansätze (einzeln oder kombiniert):

  • Festform-Screenings wie Salz, Co-Kristalle, Polymorphismen, Screenings der Dispersion amorpher Festkörper durch eine angepasste Robotic 96-well-Platte
  • Suspension: Standard, mikronisiert, nanonisiert

Evotec bietet in vivo PK, Wirksamkeits- und frühe Toxstudien zur initialen Unterstützung von Medikamentenformulierungen

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  • Lösungen: Wässrig mit oder ohne pH-Anpassung, zusätzlicher Flüssigkeit, oberflächenaktive Mittel, lipidbasierte Systeme, Verkapselung (kombiniert oder nicht)
  • Kombination verschiedener Ansätze (Spring-Parachute, Komplexbildner, ...)
In Verbindung mit:
  • in vitro Auflösung/Rückfällung Tiermodelle eingesetzt zur Priorisierung der Formulierungsoptionen
  • ein  detailliertes Protokoll zur Vorbereitung der Formulierung und aller analytischen Elemente zur Charakterisierung mit Stabilitätsdaten, die zumindest die Dauer der in vivo Studie abdecken (API-Dosierung durch Hochflüssigkeitschromatographie, chemische und physikalische Stabilität, Partikelgrößenverteilung und Bestimmung der Kristallphase eines Feststoffs in Lösung durch XRPD)

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