In vivo Pharmakologie

 

Evotec verfügt über umfangreiche Erfahrungen in der in vivo Pharmakologie für alle wichtigen Indikationsgebiete wie Neurowissenschaften, Stoffwechselstörungen und deren Folgeerkrankungen, Onkologie, Immun-Onkologie Infektionskrankheiten, Entzündungen und Immunologie.
Unser Team aus in vivo Pharmakologen (über 80 Mitarbeiter) setzt sich aus höchst erfahrenen Wissenschaftlern mit umfangreichem Spezialwissen aus der Biopharmazie und der Wirkstoffsuche zusammen. Sie betreiben in vivo Studien von der frühen Target-Validierung bis hin zur Kandidatenauswahl. Darüber hinaus verfügen wir über die Flexibilität, fest definierte Einzelstudien ebenso durchzuführen wie in vivo Arbeiten, die Teil eines größeren, integrierten Wirkstoffforschungsprogramms sind.
Alle Experimente, an denen Tiere beteiligt sind, werden nach den höchsten Tierschutzstandards in modernsten Einrichtungen durchgeführt und sind durch die Europäische Union und die nationale Gesetzgebung zulässig.

Evotec wird mit Ihnen gemeinsam die für Ihr Wirkstoffforschungsprogramm am besten geeignete in vivo Pharmakologie-Lösung finden – egal, ob es um ein Standardprotokoll oder um Assays/Read-outs geht, die maßgeschneidert für Ihre Anforderungen entwickelt werden. Wir nutzen eine Fülle von akuten, mechanistischen, pharmakodynamischen Modellen, die für die Biologie der Zielstruktur relevant sind, damit die Target-Bindungen bewertet und PK-/PD-Beziehungen etabliert werden können. Unsere Wirksamkeitsmodelle werden zur Bewertung der biologischen Auswirkungen auf die Pathophysiologien herangezogen, die für die betreffende Krankheit relevant sind, sie werden mit den entsprechenden Sorgfaltsmaßstäben validiert und durch gründliche statistische Methoden gestützt.
Wir arbeiten stetig an der Entwicklung von in vivo Modellen und Endpunkten mit einer größeren translatorischen Relevanz für die Klinik. Darüber hinaus können alle unsere Modelle durch relevante pharmakokinetische Indikatoren unterstützt werden, um den Zusammenhang zwischen Exposition und Wirkung zu bestimmen.
Was noch wichtig ist:
Die in vivo Pharmakologiefunktionen befinden sich bei Evotec normalerweise am selben Standort wie die in vitro Pharmakologiebereiche.
Diese Komplementarität führt zu biologischen Plattformen mit einem schärferen Blick auf die Krankheiten und einer größeren Erfahrungsbreite.

In vivo Pharmakologie für Antiinfektiva

Evotec beschäftigt Spezialisten für die Bewertung der Wirksamkeit von Leitwirkstoffen und Wirkstoffkandidaten in hoch relevanten und validierten Infektionsmodellen. Die große Bandbreite etablierter Modelle ist bestens geeignet für die Entwicklung multipler Medikamentenklassen, darunter niedermolekulare Wirkstoffe, Naturstoffe, Peptide, Antikörper, sonstige Biologika und Impfstoffe. Wir bieten maßgeschneiderte Leistungen und auf Kunden zugeschnittene Studien, die genau den Anforderungen der Programme, Parameter und Endpunkte entsprechen.

Infektionsmodelle

Zur Untersuchung der Wirksamkeit bei Infektionen durch Bakterien und Pilze sprechen unsere Modelle verschiedene Infektionsstellen (lokalisiert und systemisch) sowie Pathogene an. Dies geschieht durch

  • gram-positive (u. a. Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae und andere)
  • gram-negative (u. a. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Acinetobacter baumanii und andere), anaerobe (u. a. Clostridium difficile)
  • pilzartige Spezies (u. a. Candida sp., Aspergillus sp., Mucorales, Malassezia sp.)

Evotec ist außerdem auf PK-/PD-Profiling und Modelle antimikrobieller Medikamente in Mehrfach-Krankheitsmodellen spezialisiert, um die wesentlichen Treiber für die Wirksamkeit zu verstehen und die Daten in die Entwicklung klinischer Studien zu überführen.

Wesentliche Read-outs

  • Belastung an der Infektionsstelle und in komplexen biologischen Matrices einschließlich quantitativer Kulturen, QPCR und Biomarker
  • Mikrobiomanalyse und Sequenzierung
  • Bioluminiszenz-Bildgebung (IVIS-Spektrum)
  • Wirtreaktions-Endpunkte einschließlich ELISA, Western Blotting, Dot Blotting, Histologie, Immunohistochemie, Zytokin-Profiling und Zytometrie
  • Bioanalyse für verwandte pharmakokinetische Studien (PK/PD) und pathogen-assoziierte Biomarker

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In vivo Pharmakologie für Entzündungen und Immunologie

Das im Bereich Immunologie und Entzündungen erfahrene in vivo Team kann auf eine nachgewiesene Erfolgsbilanz zurückblicken. Das Team hat bereits zur Entdeckung und Entwicklung mehrerer präklinischer und klinischer Kandidaten beigetragen und arbeitet zurzeit in über 12 Immunologie- und Entzündungsprogrammen auf den Gebieten Entzündung, Autoimmunstörungen, Entzündungsschmerz, Endometriose und Krebsimmuntherapie. Evotecs Kernkompetenz der niedermolekularen Wirkstoffforschung im Bereich Immunologie und Entzündungskrankheiten wird durch eine wachsende Expertise in der Entwicklung therapeutischer Antikörper ergänzt.

Histopathologie von Maus-Kniegelenken, 31 Tage nach intra-artikulärer Injektion von MIA induzierter chronischer Arthritis

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Entzündungs- und Immunologiemodelle

  • Gelenkentzündung (z. B.CIA, MIA)
  • Entzündungsschmerz (z. B. CFA, NF)
  • Neuroinflammation (z. B. Q175, BACHD)
  • Anämie (Peptidoglycan/-Polysaccharid-induzierte  Anämie)
  • Endometriose
  • Imiquimod-induzierte Schuppenflechte
  • Pharmakodynamische/Target-Bindung-Assays inkl.: LPS/TLR-induzierte Zytokinfreisetzung, IL-1b/desArg9 Bradykinin Ödem, Anti-CD-induzierte T-Zellen-Aktivierung und -Expansion sowie eine Reihe maßgeschneiderter target-/projektspezifischer Modelle

Wesentliche Read-outs

  • klinische Lebendmessungen: Schmerz, Schwellung/Pfotenvolumen, Punktebewertung der Krankheitsaktivität, automatische Verhaltensanalyse (Laboras)
  • Bildgebung: High-Content-Histologie, dynamische Belastung (Bioseb)
  • differenzielle Bestimmung der Zellenanzahl, vollständiges chemisches Blutprofil  und FACS-Analyse
  • quantitative mRNA-Analyse mittels RT-qPCR, RNAseq
  • Multi-Analyt-Bestimmung von Proteinen in Flüssigkeiten/Geweben durch MSD und Singulex-Technologie

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In vivo Pharmakologie bei metabolischen und Diabetesfolgeerkrankungen

Das in vivo Pharmakologieteam von Evotec verfügt über eine große Expertise bei der Unterstützung von Wirkstoffforschungen im Bereich Stoffwechelstörungen und deren Folgeerkrankungen.
Evotec bietet eine große Bandbreite an selbst entwickelten und gut charakterisierten in vivo Modellen für Diabetes Typ 1 und 2, Adipositas, Leber, Nieren  und chronischen Nierenerkrankungen, mit speziellem Fokus auf NASH und Fibrose. Des Weiteren entwickelt unser Team regelmäßig maßgeschneiderte Modelle für spezifische Projekte mit unseren Kooperationspartnern.

Metabolische Krankheitsmodelle

  • genetische Modelle (z. B. ZDF- und ZSF1-Ratten, db/db- und ob/ob-Mäuse)
  • chemisch induzierte diabetische Modelle mit Streptozotozin (STZ) oder Alloxan
  • ein humanisiertes Betazellen-Modell, bei dem humane Inselzellen in mit STZ behandelte diabetische Nod-SCID-Mäuse transplantiert werden
  • diätinduzierte Modelle (z. B. für Typ 2 Diabetes, Adipositas und NASH)

Histopathologische Eigenschaften eines CKD Modells, nachfolgend einer mangelnden Blutversorgung und eines Blutgerinnsels

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Akute und chronische Nierenkrankheitsmodelle

  • akute und chronische Nieren-Ischämie-Reperfusionsschaden-Modelle (aIRI, cIRI)
  • unilaterales Ureterobstruktionsmodell (UUO)
  • genetische, diätische und chirurgische Diabetísche Nephropathie-Modelle, sowie Kombinationen davon 
  • chemisch induzierte Diabetes-Mellitus-Modelle
  • chronisches Nierenversagungsmodell

Tiermodelle von Augenerkrankungen für proliferative und diabetische Retinopathie

  • chemisch induzierte Diabetes
  • sauerstoffinduzierte Retinopathie

Wesentliche Read-outs

  • klinische und metabolische Standard-Read-outs:
    • funktionaler Glukose-Insulintoleranz-Test
    • Ex vivo Read-outs einschließlich RT-PCR
    • biochemische Assays
    • Hormonstatus und Histologie

Rot gefärbte Sirius, die die Kollagen Deposition in der Leber eines diät-induzierten NASH Mausmodells zeigt

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  • weitergehende Read-outs:
    • hyperinsulinämische euglykämische Clamp
    • Nahrungsaufnahmeprofil
    • Pair-Feeding
    • Analyse der Körperzusammensetzung durch nukleare Magnetresonanzspektroskopie (NMR)
    • morphometrische Analyse mit angepassten Algorithmen z. B. mit Bauchspeicheldrüsen und Fettgewebe
    • Quantitative Fibrose Analyse (Sirius Red, alpha-SMA)
    • Histopathologische Bestimmung des Fibrose-Stadiums
    • Blutdruckanalyse
    • Untersuchung der glomerulären Filtrationsrate (GFR)

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In vivo Pharmakologie für Neurowissenschaften

Die Wissenschaftler bei Evotec verfügen über fundierte Kenntnisse und Erfahrungen in einem breiten Spektrum von Nagetiermodellen für Erkrankungen des zentralen Nervensystems einschließlich Neurodegeneration, Psychiatrie und Schmerzen. Mithilfe unserer Adeno-assoziierte-Viren-Plattform (AAV-Plattform) ist es möglich, eine grundlegende Target-Validierung für neuartige Zielstrukturen durchzuführen. Durch die Entwicklung maßgeschneiderter Assays können wir anhand von Read-outs akuter verhaltensbezogener, Biomarker- und ex vivo Rezeptorbelegung die Target-Bindung/-Modulation zeigen. Unsere Wissenschaftler sind dabei voll verblindet, um das Potenzial für eine operative Befangenheit zu reduzieren.

Akute/ Chronische Schmerzmodelle

Evotec bietet eine große Bandbreite an akuten und chronischen Schmerzmodellen bei Nagetieren mit unterschiedlichen Read-outs an. Dazu gehören dynamische Belastungsdefizite bei einer durch Mono-Iodacetat ausgelösten Arthritis, der von Frey Test für  Spinalnerv-Ligation (SNL), visceromotorischer  Reflex/EMG-Aktivität für viszerale Schmerzen bis zur automatisierten Quantifizierung unter Verwendung von Laboras für Formalinpfotentest, sowie ein Paclitaxel-induziertes peripheres Neuropathie-Modell um neuroprotektive und schmerlindernde Mittel beurteilen zu können.

Wesentliche Read-outs:
  • Thermische Empfindlichkeit: Hargreaves-Test, Heizplatte, Tail-Flick
  • Mechanische Empfindlichkeit: Von Frey Test, Druckausübungs-Messgerät, dynamische Belastung
  • Automatische Laboras-Aufzeichnung für Formalinpfote und lokomotorische Aktivität
  • Visceromotorischer Reflex/EMG-Aktivität
  • Nervenleitung (SNAPs und CMAPs)

Neurodegenerative Krankheitsmodelle

Phänotypisches Screening von Modellen für Neurodegeneration, vorwiegend in transgenen Tieren für Huntington Chorea (z. B. Q175) und die Alzheimer‘sche Erkrankung (z. B. ARTE10).

Wesentliche Read-outs:
  • Lokomotorische Aktivität (Rotarod)
  • Emotion (Elevated Zero Maze, Angstkonditionierung)
  • Kognition (Erkennung neuer Objekte, Raumgedächtnis)
  • Irwin-Test Vorpulsinhibition
  • Ganganalyse

 

Bilaterale Injektion eines monoklonalen TrkB Agonist Antikörpers in einem Maushirn

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AAV-Target-Validierungsplattform

Neonatale und adulte (stereotaktische) Injektionen in spezifische Hirnregionen von Nagetieren unter Verwendung von AAV-Vektoren, die zum Knockdown oder für die Überexpression spezifischer Proteine entwickelt wurden.

Wesentliche Read-outs:
  • Verhaltens-Assays, Histologie und Immuno-Histochemie (IHC), morphometrische Analyse
  • High-Content-IHC-Analyse
  • Biomarker (z. B. Zytokine unter Verwendung der Mesoskala)

Ex vivo Autoradiographie-Plattform zur Untersuchung von Radioligand-Bindungen

Modernste Bildgebungstechnologien (BetaImager und PhosphorImager) zur Bestimmung der Proteinlokalisierung, funktionaler Reaktionen unter Verwendung von GTPγS Radioligand-Bindungen und ex vivo Rezeptorbelegung.

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In vivo Pharmakologie für Onkologie und Immun-Onkologie

Evotec verfügt über langjährige Erfahrung auf dem Gebiet der Onkologie und hat zu mehreren klinischen Kandidaten und einem zugelassenen Produkt beigetragen. Evotec bietet in Verbindung mit der Möglichkeit verschiedenster Wirksamkeits- und Biomarker-Auslesungen eine Reihe von Nagetiermodellen an, zu denen auch Xenografte, genidentische und orthotope Modelle zählen. Evotec hat über die Biobank des Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Zugang zu relevanten humanen Tumorgeweben, die in Biomarkerstudien oder ex vivo Bewertungen einschließlich der Substanzbehandlung Verwendung finden können.

CD3 (T-Lymphozyten) und Hypoxia Probe (Hypoxia Zonen) dual ausgebildet in einem 4T1 Tumor

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Evotec hat über die Biobank des Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Zugang zu relevanten humanen Tumorgeweben, die in Biomarkerstudien oder ex vivo Bewertungen einschließlich der Substanzbehandlung Verwendung finden können.

Onkologie- und Immun-Onkologie-Modelle

  • Orthotope (und subkutane) Xenograft-Modell in mehreren Organen
  • Genidentische Modelle, die zur Bewertung immunonkologischer Therapien geeignet sind (einzeln oder in Kombination mit ICT )
  • Humanisierte Mausmodelle, Karzinogen-induziert und metastasiert
  • Laser-Doppler- und Röntgen-Bildgebung für Auswertungen des Blutflusses und der Anatomie

"Target staining" in Tumorproben von Patienten

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Wesentliche Read-outs

  • Wirksamkeitsbewertung nach Tumorvolumen, Bildgebung mittels Bioluminiszenz oder Surrogatmarkern
  • Vollständige hämatologische Analyse einschließlich FACS und ELISpot
  • Bioanalyse und Fomulierung für damit verbundene PK/PD-Studien
  • Klinisch übertragbare Auslesungen an Geweben (sowohl vom Menschen als auch Mausgewebe)
    • Ventana-basierte IHC und Histologie, gestützt durch eine quantitative Bildanalyse (Definiens)
    • Genomstudien einschließlich RT-qPCR, TLDA
    • Proteomik und Immunassays
    • Metabolomik und Quantifizierung von Laktat, Glukose, Glutamin, Glutamat
  • Mikrodialyse für die Anwendung bei der Lebendüberwachung von Metaboliten und/oder Wirkstoffmengen in Geweben oder biologischen Flüssigkeiten

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