Hit-Identifizierung

Evotec verfügt über langjährige Erfahrungen bei der Hit-Identifizierung und kann die Kunden bei Screeningaktivitäten mit verschiedenen Plattformen unterstützen. Zu diesen zählen virtuelle, biochemische, biophysikalische, zell- und phänotypische Screenings mit Hochdurchsatzkapazitäten.

Evotec kann im Rahmen von Screeningkampagnen flexibel große Substanz-Bibliotheken von Kunden, 800,000 Substanzen (jeweils 400,000 von Evotec und Aptuit) aus der eigenen Sammlung untersuchen. 

Die hochmodernen Plattformen bieten eine große Vielfalt an Nachweistechnologien, Assayentwicklung und Miniaturisierungskapazitäten sowie die Verwendung verschiedenster Auslesungsparameter, um die Anzahl falscher Positiv- und Negativergebnisse zu verringern. Zudem bietet Evotec die Prüfung von Hit-Substanzen aus biologischer und medizinalchemischer Sicht an. So wird gewährleistet, dass die weiterentwickelten Substanzen die erforderlichen wirkstoffartigen Profile aufweisen.

Mit dem Verständnis für die individuellen Projektanforderungen und -ziele der Kunden entwickelt unser erfahrenes Screening-Team die am besten geeigneten Hit-Identifizierungsprogramme und gewährleistet damit die höchsten Erfolgschancen.

Screening-Bibliotheken

Die Aptuit-Bibliothek

Die Bibliothek von Aptuit enthält 400,000 Substanzen, welche komplementär zu Evotec sind. Diese setzen sich zusammen aus 350,000 höchst diversifizierten „lead-like islands“ mit niedriger Lipophilizität und einer 50,000 umfassenden "ligand efficency" Sammlung.

Die Evotec-Bibliothek

Die Bibliothek von Evotec enthält 450,000 Substanzen, die sich aus 30,000 eigenen Substanzen, 370,000 höchst diversifizierten „lead-like islands“, 20,000 Fragmenten, 5,000 Stoffen mit bekannter Bio-Annotation und 25,000 Naturstoffen aus der Sammlung von Analyticon zusammensetzen.

Die Screening-Bibliothek von Evotec hebt sich durch ihre Qualität, Diversität und Neuartigkeit ab. Sie verfügt über eine umfangreiche Erfolgsbilanz bei der Entdeckung wirkungsvoller und attraktiver Substanzen als Ausgangspunkte für die medizinalchemische Optimierung.

Für strukturbasierte Ansätze kann Evotec auf 20,000 Fragmente zum biochemischen Screening, auf 4,500 Fragmente (3,000 Evotec + 1,500 Aptuit), die speziell für NMR- und SPR-Screenings ausgewählt wurden und auf 330 Substanzen zur Verwässerung von Kristallen zurückgreifen.

Bibliotheken von Dritten und weiteren Anbietern

Evotec kann darüber hinaus Kundenbibliotheken jeglicher Größe, Hits aus virtuellen Screenings sowie kleinere, zielgenauere Bibliotheken screenen.

Hochdurchsatz-Screening

Evotec verfügt über langjährige Erfahrungen im Hochdurchsatz-Screening unter Verwendung vielfältiger Substanzsammlungen und hat über 320 zell- oder Mikroorganismen-basierte bzw. biochemische Hochdurchsatz-Screening-Projekte durchgeführt. Mit dieser Expertise, einer hochmodernen Screening-Plattform, umfangreichen Erfahrungen bei der Assayentwicklung und Miniaturisierung (> 475 entwickelte Assays) sowie ausgezeichneten Kenntnissen der Krankheitsbiologie, wählt Evotec die Screening-Strategie aus, die am besten für die Projekte der Kunden geeignet ist.

Screening von Substanzen

Die Integration und Verknüpfung der verschiedenen Phasen des Screening-Prozesses – von der Assayentwicklung, Automatisierung, Substanzverwaltung und -tracking bis zur Datenerfassung und -verarbeitung – ist unabdingbar. Das Screening-Team von Evotec meistert diese komplexe Aufgabe täglich. So werden den Kunden hochwertige Daten auf möglichst flexible Weise, den Anforderungen entsprechend und in Datenformaten bereitgestellt, die in unterschiedlichen Umgebungen hochgeladen werden können.

Assaysysteme

Evotec verfügt über 20 Jahre Erfahrung bei der Assayentwicklung – insbesondere im Hochdurchsatzscreening aber auch für Hit-to-Lead- und Leitstrukturoptimierungsprogramme (H2L/LO).

Wir sind überzeugt davon, dass der Erfolg eines Screening-Projekts bestimmt wird von:

• der Auswahl der Targets
• der richtigen Strategie für die Targetexpression, um spezifische Stellen von Interesse anzusprechen
• einem stabilen und sensiblen Assaysystem
• einer gut ausgewählten Substanzsammlung für das Screening
• einem zuverlässigen Screening-Prozess einschließlich Gegenprobe und orthogonaler Assays
• einer sorgfältigen Charakterisierung von Screening-Hits durch eine MedChem-Untersuchung
• einen ständigen Austausch mit unseren Kunden über den Fortschritt des Screening-Projekts

Zu unseren Kompetenzen und Erfahrungen im Bereich Assaysysteme gehören:

• ein breites Portfolio an Assays für wichtige, therapeutisch relevante Target-Klassen: unser Team hat über 475 Assays für Wirkstoffforschungsprogramme entwickelt
• Assay-Miniaturisierung für über 350 zell- und Mikroorganismen-basierte oder biochemische Hochdurchsatzscreenings
• neue Target-Klassen auf den Gebieten Epigenetik, Transporterbiologie und Protein-Protein-Wechselwirkungen
• Antiinfektiva-Screens in diversen Zellstämmen
• Entwicklung zahlreicher Einzelassays, für die keine Literaturpräzendenz gegeben war
• Assay-Auslesungen mithilfe vielfältiger Technologien wie z. B. biochemische, molekulare und zelluläre Assays
• Assays mit markierungsfreien und biophysikalischen Methoden

HTS-Plattformen

Die Hochdurchsatz-Screeningplattform von Evotec zeichnet sich durch die Integration einer Vielzahl von Nachweistechnologien bis hin zu hochmodernen Hochdurchsatz-Kapazitäten aus.

• eine Vielfalt an Automatisierungssystemen bietet eine hohe Flexibilität hinsichtlich der Assay-Plattenformate, Auslesungen, Plattenleser und Dispenser/Wäscher
• Gesamtkapazität von bis zu 45 Hochdurchsatzscreening-Projekten pro Jahr
• Maximaler Durchsatz von 1536-well-Plattensystemen bis zu 100,000 Datenpunkte pro System/Tag
• Vollständig automatisierte Unterstützung von RapidFire/MS-Screening-Projekten (bis zu 10,000 Datenpunkte pro System/Tag)
• Infrastruktur und Genehmigung für radiometrische Screenings und solche der biologischen Schutzstufe 2 vorhanden

Hochdurchsatz-Screening von Mikroorganismen

Evotec verfügt über einen fundierten Hintergrund im Bereich Antiinfektiva. Das Unternehmen kann auf außergewöhnliche Kenntnisse der in vitro und in vivo Biologie und ein umfassendes Assay-Portfolio zurückgreifen. Unser Team bietet Screening-Kapazitäten für Bioorganismen und biologische Agenzien bis zur biologischen Schutzstufe 2 an.

Die Screening-Kapazitäten für Mikroorganismen umfassen:

• rekombinante menschliche Zellen oder primäre Zellen
• Mikroorganismen: Bakterien, Viren und Hefe & Pilze

Zu den Read-out Technologien gehören:

• Absorbierung
• Lumineszenz
• Fluoreszenz
• HTRF

Die Screening-Assay-Prinzipien in 384- und 1536-well-Plattenformaten beinhalten:

• phänotypische Assays zur Wachstumshemmung bei Mikroorganismen und Zellen
• targetbasierte Assays: Biochemische Assays, zelluläre Assays mit Reportergen und zellbasierte Assays mit der Inkubation von Zellen und Pathogenen

RT-qPCR screening

Die nachgewiesene Erfolgsbilanz von Evotec in den Bereichen Assayentwicklung und Hochdurchsatzscreening beinhaltet auch Hochdurchsatz-Kapazitäten für RT-qPCR. Diese Technologie ermöglicht die Untersuchung der zellulären mRNA-Fluktuation als Testsystem für Therapiekandidaten mit niedermolekularen Substanzen, Fremd-RNA und Proteinen.

Die Kompetenzen und Erfahrungen auf dem Gebiet des RT-qPCR-Screenings umfassen:

• einen Hochdurchsatz-Ansatz für die Genexpressionsanalyse mit RT-qPCR als vorrangigem Screening-Tool
• etablierte Screening-Prozesse für 384- und 1536-wells-Plattenassays
• das automatisierte Screening-System besteht aus Inkubatoren, Wäschern/Dispensern, dem Echo^® 550 Liquid Handler, Echtzeit-PCR 1536 LightCycler
• Durchsatz von 10 bis 20 Platten/Tag im 384-well-Format und bis zu 20 Platten/Tag im 1536-well-Format

High-Content-Screening

Evotec verfügt über langjährige  Erfahrungen bei der Entwicklung und Durchführung von High-Content-Assays für Hochdurchsatz-Screenings und Wirkstoffvalidierungen zur Untersuchung der pathophysiologischen Umgebung.
Das High-Content-Screening (HCS) wird routinemäßig in der Hit-Identifizierung von der Targetvalidierung bis zu mechanistischen Studien eingesetzt. Die bei Evotec entwickelten Assays beinhalten sowohl einen Target-zentrierten als auch einen phänotypischen Ansatz mit Schwerpunkt auf Gewebeproben, Stammzellen oder Primärzellen geeigneter Wirte. Dieser Ansatz ist wesentlich für die Identifizierung neuartiger, potenziell krankheitsmodifizierender Zielstrukturen und Wirkstoffe bei Evotec.

Strukturbiologie und Biophysik

Evotec verfügt über eine umfangreiche Strukturbiologie- und Biophysik-Plattform.  Auf der Grundlage langjähriger Erfahrungen entwickelt das Team optimale Experimente passend zum jeweiligen Forschungsbudget und Zeitplan.  Die Plattform liefert Bindungsinformationen von der atomaren Auflösung der Bindungspose bis zu Verweilzeiten und dem kinetischen Profil von Target-Bindungen.  Mithilfe der gelieferten Informationen können die Forschungsprogramme durch eine von Logik und Hypothesen getriebene Gestaltung beschleunigt werden.

Die Plattform für Strukturbiologie und Biophysik beinhaltet folgende Techniken:

• makromolekulare Kristallographie
• NMR
• Elektronenmikrosopie
• SPR
• DSF
• Affinitäts-Massenspektroskopie
• MST
• ITC

Zur Plattform gehört eine vollständig fragmentbasierte Wirkstoffforschungsplattform („FBDD“). Sensible Screening-Techniken wie FCS+plus (proprietär) oder NMR, SPR, DSF-Massenspektrometrie oder Einweichen von Kristallen, identifizieren kombiniert mit spezifisch ausgewählten Wirkstoff-Fragment-Sammlungen diverse, aktive Fragmente mit geringem Molekulargewicht und bieten vielfältige hocheffiziente Ausgangspunkte für chemische Verfeinerungen.   Die routinemäßige Hochdurchsatz-Kristallographie des Fragment-Target-Komplexes bietet eine effiziente Fragmententwicklung und treibt die Optimierung von Wirksamkeit und Selektivität voran.

Biophysik – Screeningmethoden mit und ohne Markierungen

NMR-Screening und Hit-Klassifizierung

Das Screening unter Einsatz der nuklearen Magnetresonanztechnologie ist ein Bestandteil der fragmentbasierten Wirkstoffdesign-Plattform (FBDD) bei Evotec. Diese Technologie ist eine Option für die Identifizierung neuer Ausgangspunkte in strukturbasierten Wirkstoffforschungsprogrammen (SBDD). Evotec bietet sowohl proteingesteuerte NMR-Assays zur Überwachung von Störungen der chemischen Verschiebung (Struktur-Wirkungsbeziehung durch NMR) sowie "Ligand-detected" NMR-Assays (Saturation Transfer Difference (STD) NMR und Water LOGSY) zur Hit-Identifizierung. Dadurch kann ein breites Spektrum an Target-Proteinen, die für die NMR-Screeningtechnologie geeignet sind, abgedeckt werden.
Evotec hat ihre NMR-Screeningplattform bei mehr als 30 Proteintargets vielfältiger Targetklassen eingesetzt, von häufig untersuchten Enzymen (wie Kinasen oder Proteasen) über Nukleotidbindungsproteinen oder epigenetischen Targets bis zu Targets für die Protein-Protein-Wechselwirkungen und sogar Rezeptordomänen.
NMR ermöglicht bei biochemischen Screeningprojekten einen erheblichen Mehrwert, in dem die Hit-Substanzen für die direkte Bindung an das Target-Protein validiert werden und diese Information schließlich mit den Strukturdaten in Beziehung gesetzt wird. Dadurch werden SBDD-Programme ermöglicht bzw. vereinfacht.

Oberflächen-Plasmon-Resonanz-Screening (SPR-Screening)

Die SPR-Technologie ist eine leistungsfähige Methode zur sensiblen und markierungsfreien Untersuchung biomolekularer Wechselwirkungen in Echtzeit. Allgemein wird diese Technologie erst in späteren Prozessen der Wirkstoffforschung eingesetzt, um Hit-Substanzen hinsichtlich ihrer Bindungskinetik zu klassifizieren. Die SPR-Technologie bei Evotec ermöglicht jedoch auch das primäre Screening von Fragment-Bibliotheken.
Direkte Bindungsassays werden auf dem Biacore™ 4000 oder Biacore™ 8k-Gerät durchgeführt, mit dem Fragmente identifiziert werden können, die Wechselwirkungen mit immobilisierten Targetproteinen zeigen. Da der Durchsatz ausreichend hoch ist, können wir große Fragmentgruppen untersuchen und somit die Möglichkeit steigern, solide Binder der Zielstruktur zu finden.

Proprietäres hochkonzentriertes Bioassay (FCS+plus )

Die Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie (FCS) ist eine Messmethode, die aus Fluktuationen in der Fluoreszenzintensität Informationen gewinnt. Ein möglichst kleiner Raum wird auf einer Mikrotiterplatte (konfokales Volumen; weniger als 1 Femtoliter), die nur wenige floureszierende Teilchen enthält, von einem Laser angestrahlt. Dabei wird die Floureszenz-Emission dieses konfokalen Volumens untersucht.  Diese Analyse ermöglicht z. B. Angaben über die durchschnittliche Anzahl und somit die Konzentration der fluoreszierenden Teilchen, die durchschnittliche Diffusionszeit durch das konfokale Volumen, die Fluoreszenzintensität, die molekulare Fluoreszenzhelligkeit, die Fluoreszenz-Lebenszeit sowie die translationale und Rotationsdiffusion der fluoreszierenden Teilchen. Es handelt sich um eine höchstempfindliche Technologie, mit deren Hilfe einzelne Moleküle in Lösungen detektiert und verschiedene molekulare Spezies in einer Mischung fluoreszenzmarkierter Spezies unterschieden werden können. Das kann beispielsweise die Erkennung von Ligand- und entsprechenden Rezeptor-/Ligandkomplexen oder die gleichzeitige Erkennung von Substraten und Produkten enzymatischer Reaktionen sein.

Massenspektrometrie (MS/MS)

Evotec bietet Affinitätsscreenings durch SEC-LC/MS und enzymatische Screenings durch SPE-MS/MS an.

• Affinitätsbindung: durch eine schnelle Assayentwicklung ermöglicht diese markierungsfreie Technologie das gleichzeitige Testen aller möglichen Bindungsstellen. Ein Screen kann mit einer Mischung aus Substanzen (bis zu 200 Substanzen je well) durchgeführt werden, die Hit-Bestätigung wird mit einer reinen Substanz durchgeführt. Pro Tag können bis zu 20,000 Substanzen (in Mischungen) untersucht werden
• Enzymatisches Screening: diese markierungsfreie Technologie ermöglicht direkte Auslesungen enzymatischer Reaktionen in biochemischen oder zellulären Assays über die massenspektrometrische Erkennung von Substraten, Produkten. In dem vollautomatisierten Prozess können Screenings von bis zu 7,000 Substanzen pro Tag und System durchgeführt werden

Kristallographie-Screening

Dieses komplette „vom Gen zur Struktur“-Paket beinhaltet einen umfassenden Service für das Einweichen von Kristallen und Fragmentscreenings.   Die diversifizierte FragTal-Sammlung (Fragments-for-Crystals) von Evotec, die von unserem internen Chemieinformatik-Team ausgewählt wird, kann gegen alle geeigneten Kristallstrukturen gescreent werden. Lieferung von Fragment-Hits um chemische Forschungsprogramme zu starten.  Die Fragmentsammlung kann nach Bedarf erweitert oder um die Fragmentsammlung des Kooperationspartners ergänzt werden, um sich auf ein Target zu konzentrieren. Von der Vorbereitung der Proben bis zur Datenanalyse sind optimierte Arbeitsprozesse eingerichtet.   

Isotherme Titrationskalorimetrie (ITC), Microscale Thermophorese (MST) und differenzielle Scanning-Fluorimetrie (DSF; Thermal Shift)

Üblicherweise kombinieren wir SPR- oder NMR-Ansätze mit orthogonalen Prüfungen und Technologien wie z. B. der isothermen Titrationskalorimetrie (ITC), der  differenziellen Scanning-Fluorimetrie (DSF) und der Microscale Thermophorese (MST).

ITC ist eine markierungsfreie, in Lösungen angewandte Technik, die für zahlreiche Messungen der Liganden-Interaktionen als „Goldstandard“ betrachtet wird. Sie ermöglicht die vollständige thermodynamische Zergliederung einer Interaktion (Kd, Stöchiometrie) und liefert damit Details, die mit anderen Technologien nicht erreicht werden können.

MST wird auf zwei Weisen angewandt: in der Technologie mit und ohne Markierungen. Dieses bietet die höchstmögliche Flexibilität für eine große Vielzahl an Targets in Verbindung mit schwach affinen Fragmenten wie Substanzen. Durch eine schnelle Assayentwicklung und Kd-Bestimmung kann die Bindungsaffinität von Proteinen, Nukleinsäuren, Fragmenten, Peptiden, niedermolekularen Verbindungen mit nicht immobilisierten Proteinen evaluiert werden.

DSF bietet durch Stabilitätsmessungen Informationen zur Bindungsaffinität von Proteinen, Nukleinsäuren, Fragmenten, Peptiden, niedermolekularen Verbindungen. Diese Technologie erfordert keine Immobilisierung, da die Interaktion in einer Lösung evaluiert werden kann. Über die schnelle Assayentwicklung können bis zu 30,000 Substanzen pro Tag bei geringem Proteinverbrauch analysiert werden.

Strukturbiologie – Bioreagenzien

Evotec bietet die schnelle Produktion hochwertiger, rekombinanter Proteine für Strukturstudien an. Wir arbeiten mit umfangreichen Proteinexpressions-Systemen und generieren am Bedarf der Kooperationspartner ausgerichtete Proteinreagenzien. Die Strukturbiologie-Einheit verfügt über langjährige Erfahrungen in allen Target-Klassen und produziert routinemäßig Proteine für Strukturstudien.

Bioreagenzien bieten volle Gen-zu-Protein-Leistungen:

• Konstruktentwicklung  
• Expression in E. coli, Hefe, Säugetier- oder Baculoviren-/Insektenzellen und zellfrei  
• Fermentierung und Wave-Bags bis zu 100 l
• automatisierte Proteinaufreinigung und -neufaltung
• regelmäßige Erreichung einer Reinheit von >95% und umfangreiche Qualitätskontrollen
• markierte Proteine für NMR

Makromolekulare Kristallographie und Strukturbiologie

Evotec verfügt aufgrund des Standorts in der Nähe des britischen Synchrotrons der dritten Generation sowie durch eigene Röntgenmöglichkeiten über eine ideale Infrastruktur für kurze Durchlaufzeiten bei der Röntgenkristallographie. 
Das Strukturbiologie-Team bietet Lösungen für die Aufklärung neuartiger Strukturen von Wirkstofftargets und die Optimierung von Kristallsystemen zur Industrialisierung von Protein:Ligand Komplexen.
Gemeinsam mit Diamond Light Source hat das Team ein Hochdurchsatz-Fragment-Screening mittels Röntgenkristallographie entwickelt. Evotec besitzt eine durch 3-D angereicherte Fragmentbibliothek und konnte wiederholt ihre Fähigkeit unter Beweis stellen, innerhalb weniger Wochen Strukturen zur Förderung medizinalchemischer Projekte zu liefern.

Gestützt durch hochwertige Strukturdaten destilliert das SBDD-Team bei Evotec Informationen für eine durch Hypothesen gesteuerte Medizinalchemie heraus. Durch möglichst wenige, unnötige und unwirtschaftliche Synthesen wird die Produktivität erhöht und die Chemiker können sich auf einen effizienten Weg zur finalen Substanz konzentrieren.

Die Strukturbiologie-Plattform umfasst:

• ein Team von 12 engagierten promovierten Strukturbiologen, die gemeinsam über 80 Jahre Branchenerfahrung mit einem breiten Spektrum von Target-Proteinen, Antikörpern, Protein- und Protein-Nukleinsäurekomplexen verfügen, um die Anforderungen der Kunden zu erfüllen
• gemeinsamer Standort mit einem erweiterten Team für die Proteinherstellung, das dafür sorgt, dass Proteine höchster Qualität umgehend in die Strukturstudien eingehen
• Entwicklung von de novo Kristallsystemen oder Kristallsystemen, die für die Anforderungen der industriellen Kristallographie geeignet sind
• kurze Durchlaufzeiten, routinemäßige Unterstützung der SBDD durch Kristallographie mit regelmäßigem Zugang zu Synchrotronen in Europa und den USA
• Zugang zu hocheffizientem Synchrotron-basiertem Fragmentscreening mittels Röntgenstrukturanalyse
• bioSAXS für Fragen der Konformationsänderung in Lösungen
• Zirkulardichroismus zur Überwachung sekundärer Strukturänderungen
• Kryo-Elektronenmikroskopie und andere verwandte Technologien mit modernsten Mikroskopen durch Zugang zum eBIC (electron Bio-Imaging Centre), der nationalen britischen Elektronenmikrosopie-Einrichtung, die ihren Sitz vor Ort bei Diamond Light Source hat

Virtuelles Screening und Hit-Expansion

Im Rahmen des umfangreichen Screening-Portfolios bietet Evotec ihren Kunden virtuelle Screenings und Hit-Expansionsprojekte an.

Virtuelles Screening

Unsere Wissenschaftler entwickeln entsprechend den Bedürfnissen unserer Kunden die am besten geeigneten in silico Screeningverfahren. Sie können dabei auf umfassende Erfahrungen auf dem Gebiet der Research Informatics zurückgreifen.
Für das virtuelle Screening hat Evotec Zugang zu einer Vielzahl an Methoden unter Anwendung der führenden kommerziellen Softwarelösungen.

Die Screeningaktionen können mithilfe einiger Wirkstoffsammlungen durchgeführt werden:

• EVOspace
• EvoSource (34 Mio. Substanzen)

• Evotecs breitgefächerte Substanzbibliothek (400,000 Substanzen)
• Evotecs Fragmentbibliothek (20,000 Substanzen)
• Evotecs breitgefächerte Phänotyp-Bibliothek (20,000 Substanzen)
• eine Bibliothek mit in der Literatur beschriebenen Bioaktivitäten (5,000 Substanzen)

Darüber hinaus stehen unseren Kunden Ansätze der chemischen Genetik Ansätze zur Orthologensuche zur Verfügung. Sie stellen einen guten Ausgangspunkt für die Identifizierung neuartiger aktiver Wirkstoffe dar.
Evotec hat Lizenzen für LeatIT und Spark zum “Scaffold Hopping”, verfügt jedoch auch über eine Reihe interner Softwareentwicklungen, um Strukturen zusammenzuführen und mit Hilfe von Platzierungs-Algorithmen in Bindetaschen auszurichten.

Hit-Expansion

Die im Screening identifizierten Hits müssen strukturell variiert und getestet werden, um das Vorhandensein von Struktur-Aktivitätsbeziehung zu zeigen. Dieser Ansatz basiert traditionell auf chemischer Ähnlichkeit und beinhaltet Datenbanksuchen nach ähnlichen Substanzen. Evotec verwendet zudem Algorithmen zur Pharmakologievorhersage. Auf diese Weise können Substanzen identifiziert werden, die eine ähnliche Target- bzw. Pathway-Signatur besitzen.
Algorithmen zum Bibliotheksdesign, statische Verfahren und Tools der virtuellen Chemie können kombiniert eingesetzt werden, um diejenigen Substanzen für die Synthese auszuwählen, die in anschließenden Versuchen einen hohen Informationsgehalt bieten.