Chemie

Die Chemie bildet das Herzstück der Neuerung und des „Erfinderischen Schritts“, der Schutz für das geistige Eigentum und schließlich einen hohen Wert für unsere Partner bietet.  Die Beherrschung von Design, Synthese, Analyse und Charakterisierung, in Verbindung mit einem tiefergehenden Verständnis der biologischen und unwirksamen Elemente der Wirkstoff-Aktivitäten, sind für die zeitgemäße und effiziente Forschung mit neuen, sicheren und wirksamen Wirkstoffen wesentlich. 
Wir wissen, dass jeder Partner unterschiedliche Bedürfnisse und interne Kompetenzen, Kapazitäten und Philosophien hat. Evotec bietet daher flexible, innovative und effiziente Lösungen, die auf die Anforderungen und Ziele der Kunden zugeschnitten sind.

Die Chemiker von Evotec können in einem breiten Spektrum von Substanztypen, Target-Klassen, Verabreichungswegen und Indikationsgebieten Erfolge nachweisen und die Programme der Partner in allen Phasen des chemischen Wertstroms unterstützen (Hit-Kreation, Expansion, Hit-to-Lead, Leitstrukturoptimierung und Entwicklungsfähigkeit).
Die wissenschaftliche Qualität und Effektivität aller chemischen Arbeiten wird bei Evotec von einem Führungsteam überwacht, dessen Expertise, Breite an Fachwissen und Erfüllungsgrad vielleicht einzigartig ist.
Wir sind überzeugt davon, dass Ihr Projekt bei Evotec in äußerst sicheren und zuverlässigen Händen ist. 

Die im Folgenden aufgeführten Kompetenzen können individuell oder als komplette Projektlösung kombiniert abgerufen werden:

• Hochmodernes Molekulardesign
• Schnelle Durchführung von Synthesen
• Expertenberatung zur allgemeinen Projektstrategie
• Strategieentwicklung für den Schutz des geistigen Eigentums und dessen Sicherung
• Chemiedienstleistungen im Großmaßstab
• Präparative Chromatographie
• Wirkstoffmetabolismus und Pharmakokinetik
• Festkörper und Formulierung
• Projektmanagement

Die Chemie-Gruppen bei Evotec befinden sich am selben Standort wie Wirkstoffmetabolismus und Pharmakokinetik (DMPK) und Chemieinformatik. Dies ermöglicht den schnellen und bestmöglichen Austausch von Erfahrungen und Ideen auf der interdisziplinären Suche nach Wirkstoffen und verkürzt den Zyklus von „Entwicklung – Herstellung – Testung – Analyse“ wenn der Kunde zur Unterstützung seines Programms auf mehrere Aktivitäten zurückgreifen möchte.

Synthese, Scale-up und synthetische Routenentwicklung

Das Fundament des medizinalchemischen Bereichs bei Evotec wird von einem Team aus über 200 talentierten, branchenerfahrenen Fachkräften der synthetisch organischen Chemie gebildet, die Projekte der Medizinalchemie, eine zielgerichtete Vorbereitung von Bibliotheken, Literatur und Bausteinen, die Routenentwicklung sowie Scale-up-Synthesen unterstützen.
Mit ihrem ausgezeichneten Verständnis des Wirkstoffforschungsprozesses und insbesondere dem Wissen um die Bedeutung von Durchlaufzeiten arbeiten unsere Chemiker daran, hochwertige Substanzen in engen Zeitrahmen zu entwickeln.

Das Chemie-Team von Evotec:

• Über 40% unserer Chemiker sind promoviert
• Über 35% unserer Chemiker verfügten über mehr als 10 Jahre Erfahrung in großen Pharmazie- und Biotechnologieunternehmen bevor sie zu Evotec kamen
• Herausragende Erfolgsbilanz: Beitrag zu mehr als 70 Entwicklungskandidaten und mehr als 30 klinischen Kandidaten
• Unsere Chemiker werden in mehr als 350 Patenten als Erfinder genannt und in über 600 begutachteten Publikationen erwähnt 
• Unsere Chemiker setzen hochmoderne Geräte und Technologien ein, dazu gehören "Flow Chemistry", Photo Redox, Mikrowellenreaktoren, automatisierte Reinigungssysteme, Parallel-Synthesizer etc.

Mit ihrer Expertise in einem breiten Spektrum von Wirkstoff-Klassen und der Fähigkeit zur Problemlösung bieten sie hochwertiges Molekulardesign, die Durchführung hochkomplexer Synthesen und Isolationsverfahren sowie Erfahrung auf folgenden Gebieten:

• Heterozyklische wirkstoffartige niedermolekulare Verbindungen
• Naturstoffe
• Steroide
• Makrozyklen
• Nukleoside
• Komplexe Kohlenhydrate
• Lineare und zyklisierte Peptide
• Peptidomimetika

Des Weiteren verfügt Evotec über umfangreiche Erfahrungen bei der Entwicklung von enantioselektiven Syntheseverfahren sowie über die vollständige Bandbreite chiraler Trenntechniken einschließlich der überkritischen Flüssigkeitschromatographie (SFC), um einzelne Enantiomere hervorzubringen.

Scale-up-Chemie

Evotec kann durch ein Team aus chemischen Entwicklungsexperten große Mengen der interessierenden Moleküle liefern.

Zu unseren Scale-up-Kompetenzen gehören:

• Synthese im großen Maßstab von aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen, Zwischenprodukten (100-200g)
• Suche nach neuen Syntheserouten für Investigational New Drugs (IND-Prozess)
• Optimierung der Syntheserouten
• Auswahl von Kristallsalzen
• Technik-Komplettpaket für die reibungslose und schnelle Überführung der Synthese von Chargen nach Good Manufacturing Practices in größere Maßstäbe
• Präparation von Chargen präklinischer Entwicklungskandidaten im größeren Maßstab, die für die eingehende pharmakologische Charakterisierung bereit sind,sowie frühe Toxizitätsstudien mit einer genau definierten kristallinen Form und optimierten Syntheseprozessen, die für die Überführung in Good Manufacturing Practices bereit sind

Das Expertenteam verfügt über eine solide Erfolgsbilanz durch

• Beiträge zur Synthese in der späten Entwicklung  von mehr als 20 präklinischen und klinischen Kandidaten
• Erfahrungen mit einer Pilotanlage (3 Jahre in der industriellen Fertigung und 12 Jahre in Forschung und Entwicklung)
• Beiträge zur frühen Entwicklung von mehr als 140 Substanzen für Forschungsprogramme
• Prozesse, die nach früheren Entwicklungsstudien reibungslos auf Kilolab- oder Pilotanlagen übertragen wurden
• Erfolge bei der Lieferung aktiver pharmazeutischer Wirkstoffe in physikalischer Qualität durch die schnelle Durchführung von Kristallisationsstudien

Medizinalchemie, DMPK und in silico Design

Nach unserem Verständnis bei Evotec sind alle entscheidenden Charakteristika einer Substanz zum Zeitpunkt ihrer Konzeption festgelegt: Aktivität, Selektivität, physikalische Eigenschaften, Disposition, Halbwertszeit und sogar Sicherheit sind Eigenschaften, die durch die spezifische Molekularstruktur vorgegeben sind. Qualitativ hochwertigstes Molekulardesign steht für uns daher im Fokus und hat einen besonderen Wert.

Evotec verfügt über ein Kernteam aus routinierten, pharmazeutisch ausgebildeten, branchenerfahrenen und im Aufspüren von Wirkstoffen erfolgreichen Mitarbeitern, die den Molekulardesign-Prozess vorantreiben. Unsere Teams in Abingdon (UK), Toulouse (Frankreich) und Verona (Italien) beschäftigen jeweils eine Gruppe aus Medizinalchemikern, Chemieinformatikern, Strukturbiologen und DMPK-Wissenschaftlern, die im Laufe ihrer Karrieren erhebliche Beiträge zu Forschungsprojekten geleistet haben:

• über 100 Entwicklungskandidaten
• in mehr als 860 Patenten und Publikationen als Erfinder und Autoren genannt

Unsere Wissenschaftler verfügen über unterschiedliche Hintergründe und können in allen wichtigen Indikationsgebieten, Target-Klassen und Verabreichungswegen Erfolge vorweisen. Sie untersuchten  erfolgreich Rezeptoren, Ionenkanalmodulatoren, Inhibitoren von Enzymen und Protein-Protein-Wechselwirkungen und überführten verschiedene Wirkstoffe in die präklinische Entwicklung und darüber hinaus.
Unsere Teams beherrschen sowohl das strukturgeleitete als auch das ligandenbasierte Design und sie nutzen interne Kenntnisse und Erfahrungen ebenso wie zahlreiche unterstützende Computermodelle. Außerdem sind sie sehr erfahren in der Steuerung und Optimierung der Wirkstoffdisposition (z. B. für eine optimale oder beschränkte Exposition des ZNS).

Der Schwerpunkt unseres Medizinalchemie-Teams liegt auf hochwertigem Design und einer klaren Entscheidungsfindung. Dieser Prozess wird bei Evotec durch die verbreitete Verfügbarkeit von Visualisierungs-, Analyse- und Design-Software-Tools ermöglicht. 

Unsere Medizinalchemiker verbinden Kreativität mit Wissen und Erfahrung sowie allen verfügbaren Tools und Informationen, um ihre Designideen zu verbessern. Der Schwerpunkt liegt immer darauf, die richtigen Wirkstoffe herzustellen und gleichzeitig die biologische Aktivität und Eigenschaft zu optimieren, um den Weg zu einem Kandidaten möglichst kurz zu halten. Wir sind davon überzeugt, dass der gemeinsame Standort, das Zusammenspiel von synthetischer und Medizinalchemie, Computerwissenschaft, Strukturbiologie und DMPK die Qualität des Designs, der Problemlösung, der Analyse der „erfinderischen Schritte“ sowie der internen und externen Kommunikation mit unseren Partnern verbessert.

Unsere internen Abläufe werden fortlaufend überprüft (Analysen, Substanzverwaltung, Registrierung, Versand, etc.) um sicherzustellen, dass unsere Forschungsteams auf möglichst effiziente Weise und durch die Implementierung schlanker Prozesse arbeiten. Wir haben ein unternehmensweites elektronisches Labor-Notebook-System und ein internes Labor-Informations- und Managementsystem (LIMS) für die Einreichung  von Substanzen eingeführt. Außerdem pflegen wir projektbezogene Datenbanken und Workflows um eine schnelle, gemeinsame Datennutzung in den Teams und mit unseren Kunden zu ermöglichen.

Im Fokus steht ein möglichst kurzer Zyklus von „Entwicklung – Herstellung – Testung – Analyse“, typischerweise mit einem abgeschlossenen Zyklus pro Monat. Dadurch können wir Folgendes erreichen: 

• Wichtige Entscheidungszeitpunkte innerhalb kürzerer Intervalle 
• Bessere Kenntnisse und Erfahrungen aufgrund von mehr Lernzyklen pro Zeiteinheit
• Höhere Qualität der Ergebnisse und Produkte 
• Weniger Verluste durch informiertere Entscheidungen
• Effektive, effiziente Teams

Optimierung der festen Formen

Evotec beschäftigt ein Expertenteam, das über jahrelange Pharmazie-Erfahrung bei der Identifizierung geeigneter fester Formen und biopharmazeutischer Eigenschaften für die weitere Entwicklung verfügt. Dieses Team hat in den vergangenen 10 Jahren mehr als 300 Festform-Screenings durchgeführt.

Für die Identifizierung von Salzen, Co-Kristallen und Polymorphen  wurde eine Roboter-Screening-Plattform mit flexiblen, veränderlichen Screening-Bedingungen entwickelt, um die Eigenschaften des aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs (API) zu optimieren. Gegebenenfalls wird die Selektion von Gastmolekülen durch wissenschaftliche Ansätze wie pKa-Wert-Differenzen, molekulare Diversität und aufwendigere Modelle unterstützt, welche die Oberflächen-Elektronendichte Interaktion  und/oder Berechnung der Mischungsenthalpie verwenden.

Bestätigung der neu identifizierten festen Formen der APIs erfolgt dann manuell im 10-mg-Maßstab,  während der Entwicklung eines vorläufigen Kristallisierungsprozess um eine engere Vorauswahl der vielversprechendsten neuen festen Formen des APIs für Scale-up zu treffen.

Die ausgewählten API Formen werden dann von unserem Prozesschemie-Team im 100-mg -Maßstab synthetisiert und ein detailliertes analytisches Feststoff/PhysChem Datenpaket erstellt.
Dieser Prozess wurde in den vergangenen zehn Jahren für mehr als 150 präklinische Kandidaten effizient und erfolgreich angewandt, wobei in jeden Fall eine CMC-Risikobewertung angefertigt und eine Empfehlung für die für weitere klinische Studien geeignetste Form abgeben wurde.

Unsere Plattform bietet in Bezug auf die identifizierten festen Formen folgende Informationen :

• Festkörper-Profiling: kristalline Beschaffenheit, thermisches Verhalten, Daten zur Hygroskopizität, Partikelcharakterisierung, Spektroskopie
• PhysChem-Profiling: pKa-Wert- und Dissoziationsgleichgewicht, LogP und LogD, Löslichkeitsprofil in wässrigen oder biorelevanten Medien, beschleunigte  physikalische und chemische Stabilität, chemische Stabiltät

• In silico PhysChem-Profiling: XRDP-Indizierung für kristalline Reinheit und Bestimmung der Kristallstruktur, ab initio Vorhersage aus der Struktur der nuklearen Magnetresonanz  und Screening des organisch /organischen oder wasser/organischen Flüssig-Flüssig-Koeffizienten, ab initio-Vorhersage der API-Löslichkeit, UV-Koeffizient und chemischer Abbau

Präparative Chromatographie

Zusätzlich zu den herausragenden Trenntechniken bietet Evotec intern und in Partnerprojekten hochwertige präparative Chromatographieleistungen an, die von Milligramm- bis Kilogrammskalen reichen. Die ergänzenden analytischen und präparativen HPLC- und SFC-Trenntechniken wurden entwickelt, um Folgendes anbieten zu können:

• Trennung chiraler Substanzen im präparativen Maßstab (Zwischenprodukte oder finale Substanzen)
• hochauflösende Technologien für die Reinigung von Peptiden, Vitaminen, Steroiden, Makroliden, Aminosäurederivaten, Proteinen ......
• Masse bestimmte Reinigung chemischer Bibliotheken
• Isolierung von Verunreinigungen oder Naturstoffen zur strukturellen Identifizierung
• chirale Analyse asymmetrischer Synthesen
• Evaluierung der chiralen Stabilität der finalen Substanzen oder Entwicklungskandidaten

Außerdem wurden einzigartige Oxidationsmodelle entwickelt, die eine P450-Monooxygenase zur Synthese, Reinigung und strukturellen Identifizierung von Metaboliten oder Entsprechungen aktiver Wirkstoffe nachahmen.

Die Kompetenzen

• analytisch: HPLC, UPLC, UPLC/MS und SFC (überkritische Fluidchromatographie)
• präparative Chromatographie im kleinen Maßstab (mg bis g): Automatisierte Masse bestimmte Reinigung mittels LC/UV/MS durch FractionLynx (Waters) und automatisierte Reinigung mittels LC/UV (Labomatic)
• präparative Chromatographie im mittleren Maßstab (g bis zweistellige g-Mengen): Präparative Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und präparative überkritische Flüssigkeitschromatographie (SFC)

• präparative Chromatographie im großen Maßstab (zweistellige g-Mengen bis kg): Präparative Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), überkritische Flüssigkeitschromatographie (SFC) im großen Maßstab (Novasep), vollständig automatisierter 20 L-Rotationsverdampfer

Durch diese Kompetenzen und die umfangreichen Erfahrungen, die in mehr als 20 Jahren entwickelt wurden, ist Evotec ein wesentlicher Serviceanbieter für präparativen Chromatographie für die Pharma-, Feinchemie- und Kosmetikbranche sowie für Universitäten.