Neurowissenschaften

 

Evotec ist seit über 20 Jahren in der neurowissenschaftlichen Forschung tätig und hat durch eigene Aktivitäten und Kooperationen eine komplexe und integrierte Wirkstoffforschungsplattform aufgebaut, die alle wesentlichen biologischen und chemischen Aspekte von der Target-Identifizierung bis zur Investigational New Drug (IND) umfasst.
Die neurowissenschaftliche Erfolgsbilanz von Evotec umfasst die Erforschung von 11 präklinischen Wirkstoffkandidaten (einschließlich Back-ups) mit 6 verschiedenen Wirkmechanismen, wovon 6 Substanzen am Menschen evaluiert wurden. Darüber hinaus verfügt Evotec über Expertise in wichtigen neurowissenschaftlichen therapeutischen Indikationen wie Schlafstörungen, Epilepsie, Neurodegeneration, Neuroinflammation und Schmerz.
Unser engagiertes neurowissenschaftliches Forschungsteam mit über 100 Mitarbeitern verfügt über Erfahrung und Expertise bei der Verfolgung sowohl Target-basierter als auch phänotypischer Paradigmen und Behandlungspfade zur Identifizierung, Validierung und Verfolgung krankheitsmodifizierender Ansätze.

Kernkompetenzen von Evotecs neurowissenschaftlicher Forschungsplattform

High-Content-Screening

  • Hochmoderne Bildgebungsplattform für komplexe Auslesungen:
    • subzelluläre Ereignisse: Proteinaggregation und -lokalisierung, post-translationale Modifikation, Proteostase und ungefaltete Proteinantwort (Unfolded Protein Response)
    • Zellmorphologie: Neuritenauswuchs, Synapsenbildung, Morphologie der Wirbelsäule
    • Zellfunktion und Zelltod: Apoptose, ER-Stress, Funktion und Gesundheit der Mitochondrien
  • Verwendung komplexer zellulärer Modelle zur Nachahmung der Krankheitsbiologie: Co-Kulturen (Neuronen und Gliazellen) und auf iPS/ES-Zellen basierte Neuronenpopulation

Alzheimer-ähnliche Neuropathologie in doppelt-transgenen APP/PSI Alzheimer Mausmodell (ARTE10) - evaluiert durch High-Content Histologie

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Target-Validierung und -Identifizierung

  • AAV-basierte Kompetenz bei der Target-Modulation „in vitro“ in Kombination mit neonatalen und/oder adulten (stereotaktischen) Injektionen in bestimmte Hirnregionen bei Nagetieren zur in vivo-Target-Validierung 
  • Einzigartige Hochdurchsatz-ex vivo-Bildgebungsplattform mit hochwertigen Auslesungen
  • Genomweites shRNA- und CRISPR-Screening

 

 

In vitro Biologie

  • Umfassende pharmakologische, Target-Klassen-übergreifende Expertise (GPCRs, Ionenkanäle, Enzyme, sonstige), Untersuchungen der Energetik von Bindungen, Verweilzeit, Allosterie und Mechanismen der Inhibition
  • Expertise in krankheitsrelevanten sekundären Testsystemen unter Verwendung von primären Neuronen, Mikroglia, Astrozyten und Co-Kulturen, Stammzellen und kultivierten Hirn- oder Rückenmarksschnitten
  • Führende Plattform für Ionenkanal-basierte Wirkstoffforschung: Expertise in Elektrophysiologie und Pharmakologie für die meisten Ionenkanal-Familien (spannungs- and ligandenabhängig oder K+, Na+, Ca2+, Cl-) und Zugriff auf eine umfassende Technologieplattform (IonWorks® Quattro™, PatchLiner©, QpatchHTX®, Qube®, Manual Patch-Clamp: Perfusion (Dynaflow®))
  • Innovative humane ES- und iPS-Zellen-Plattform: Differenzierung kortikaler, striataler und Motoneuronen aus Zelllinien von Patienten und isogenische Kontrollen (Huntington-Krankheit, motoneuronale Erkrankungen, frontotemporale Demenz)

In vivo Biologie

  • Entwicklung maßgeschneiderter Assays zum Aufzeigen der Target-Bindung/-Modulation anhand von Read-outs akuter verhaltensbezogener, Biomarker- und ex vivo-Rezeptorbelegung
  • Pharmakodynamische Assays für PK/PD, z. B. (R)-a-Methylhistamin-induzierte Dipsogenia
  • Akute und chronische Schmerzmodelle bei Nagetieren mit unterschiedlichen Read-outs. Dazu gehören dynamische Belastungsdefizite bei einer durch Mono-Iodacetat ausgelösten Arthritis
  • Phänotypisches Screening von Modellen für Neurodegeneration, vorwiegend in transgenen Tieren für Huntington Chorea (z. B. Q175) und die Alzheimer-Krankheit (z. B. ARTE10)
  • Profiling der Verhaltens- und Nebenwirkungen (motorisch: lokomotorische Aktivität, Rotarod; emotional: Elevated Zero Maze, Angstkonditionierung;kognitiv: Erkennung neuer Objekte, Raumgedächtnis, Irwin-Test)
  • Translationale Biomarker-Assays
  • Evotec wendet ihre Expertise im Bereich translationaler Biomarker an, um eine frühe Target-Modulation in präklinischen Wirksamkeitsstudien aufzuzeigen und zur Unterstützung translationaler Biomarker-Read-outs für die Anwendung bei klinischen Proben
  • Modernste Bildgebungstechnologien (BetaImager und PhosphorImager) zur ex vivo-Bestimmung der Radioligand-Bindung in einer Autoradiographie (Proteinlokalisierung, funktionale Reaktionen unter Verwendung von GTPγS-Bindungen und ex vivo-Rezeptorbelegung)

 

Zur Unterstützung und Beschleunigung von neurowissenschaftlichen Wirkstoffforschungsprogrammen kann außerdem auf Evotecs Kompetenzen wie Hochdurchsatzscreening, strukturbasiertes Wirkstoffdesign, Medizinalchemie, Bioinformatikforschung, DMPK sowie die Reagenzienproduktionsplattform zugegriffen werden.

Zusammenfassung

  • Nachgewiesene Erfolgsbilanz in neurowissenschaftlicher Forschung
     Engagiertes Team (über 100 Wissenschaftler) mit Fokus auf der präklinischen ZNS-Forschung in den Bereichen in vitro- und in vivo-Biologie und Chemie
  • Führend bei der elektrophysiologischen Kompetenz von Hochdurchsatzscreening bis zu elektrophysiologischen Messungen an akuten Hirn/Rückenmarksschnitten
  • Umfassendes Wissen in neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Amyotrophe Lateralsklerose, Multiple Sklerose), Neuroinflammation und Schmerz
  • Umfassende pharmakologische Expertise: native in vitro-Assays (Spinalganglion, akute Rückenmarksschnitte) bis hin zu einem breiten Spektrum akuter und chronischer in vivo-Modelle
  • Innovative Technologien wie Krankheitsmodelle auf Basis menschlicher iPS-Zellen, phänotypisches Screening, AAV-basierte Target-Validierung und Hochdurchsatz-Histologie

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