API Kompetenzen

 

Da sämtliche Wirkstoffentwicklungsaktivitäten von einem zuverlässigen Angebot an aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) abhängen, ist eine der wesentlichen Kompetenzen von Evotec ihr umfassender, globaler API-Service. 

Dieser reicht von der Zusammenwirkung mit unserem Forschungsteam bis zur kommerziellen Herstellung von APIs im großen Maßstab (bis zu 1.600 l).

Seine breit gefächerten Kompetenzen ermöglichen es dem Evotec-Team, vielfältigen Bedarfen gerecht zu werden: Von der Vorbereitung fortschrittlicher Zwischenstoffe bis zur Unterstützung der Wirkstoffforschung, eines Programms für die Entwicklung und Herstellung spätphasiger Produktionsprozesse zur kommerziellen Anwendung in unseren vollständig konformen und geprüften Anlagen.

Zu den API-Kompetenzen von Evotec zählen neben der Herstellung hochpotenter Substanzen auch die Herstellung und der Vertrieb kontrollierter Substanzen. 

Chemische Entwicklung

Ein Team von über 60 Entwicklungschemikern mit individueller Expertise unterstützen den gesamten Entwicklungszyklus – von der präklinischen über die klinische Phase bis zur Vermarktung. So sind stets spezialisierte Chemiker von Evotec an den wichtigen Schritten zur Entwicklung der Partner-API beteiligt:

  • Suche nach und Identifizierung von neuen Routen, um ein effizientes Scale-up zu ermöglichen
  • Maßgeschneiderte Synthesen
  • Analytische Methodenentwicklung und Validierung
  • Prozessentwicklung zur Ermöglichung von Scale-up
  • Genotoxische Risikountersuchung gemäß ICH-M7-Richtlinie
  • Synthese von Referenzstandards und Verunreinigungsmarkern sowie Stable Labelled Isotope Standard (SIL)

Wir bringen unsere Expertise in die unterschiedlichen Entwicklungsstrategien unserer Kunden ein – von „Fit for Purpose“ in der präklinischen Phase bis zur Frühphase – um ein tieferes Wissen und Prozessverständnis der Programme zu gewinnen, während sie die klinischen Phasen durchlaufen. Unser Hauptziel ist die Entwicklung eines Prozesses, der für die Lieferung der erforderlichen Qualität skaliert werden kann und die Zusammenwirkung mit den Regulierungsbehörden erfolgreich unterstützt.

Mit einer Erfahrung von über 25 Jahren haben die Teams Ansätze entwickelt, die eine effiziente und reibungslose Übertragung der Verfahren aus dem Labor in die Pilotanlage ermöglichen. Durch ein tiefes Verständnis der API-Prozesschemie können die Wissenschaftler von Evotec effiziente und nachhaltige Syntheseprozesse für jedes von den Projektträgern geforderte Niveau entwickeln.  Derartige Aktivitäten erfordern eine enge Verbindung zwischen unseren Experten für organische, physikalische und analytische Chemie sowie unseren Beschaffungs- und Qualitätssicherungsteams.

Aufgrund unserer unterschiedlichen Standorte können wir auf eine Reihe von Technologien zurückgreifen, die in unsere Entwicklungstätigkeit integriert werden:
  • Erlangung des notwendigen Wissens über die feststofflichen Eigenschaften unserer Zwischenstoffe und APIs sowie Entwicklung eines Kristallisationsverfahrens, das sowohl die erforderliche Reinheit als auch die polymorphe Form und Partikelgröße kontrolliert
  • Identifizierung geeigneter Salze zur Unterstützung der Isolierung/Reinigung aber auch als Mittel zur chiralen Trennung
  • Hydrierungskapazität (Druck bis 40 bar), Verlässlichkeit unserer Screeningerfahrung und designierte Geräte, die von unserer spezialisierten Analysegruppe unterstützt werden
  • Verwendung präparativer chiraler oder achiraler HPLC-/SFC-Systeme
  • Historisch gewachsene Expertise an einigen unserer Standorte bei der Entwicklung von Prozessen für chirale Synthesen, die für die Hochskalierung auf große Mengen geeignet sind
  • Die Entwicklung sicherer chemischer Prozesse wird durch unsere erfahrenen „Thermo Hazard“-Spezialisten und spezialisierte Geräte (Kalorimeter der Typen RC1, DSC, ARC) gewährleistet
  • Detaillierte Prozessstudien, parallele Versuche, statistische Hilfsmittel (MVA, PCA, PLS), Versuchsplanung (Design of Experiment), kinetische Untersuchungen und prozessanalytische Technologie (PAT), entweder als Teil einer Quality-by-Design-Strategie oder als einzelnes Hilfsmittel

Durchschnittlich werden bei Evotec 100- 150 chemische Stufen pro Jahr für eine Hochskalierung für die Anwendung auf Kilo-Lab-Niveau entwickelt und etwa 50 chemische Stufen für eine Hochskalierung auf Anlagen-Niveau.

Evotecs Teams verfügen über umfangreiche Erfahrungen in zahlreichen Chemiebereichen: 
  • Chiralität
  • Organometallchemie, metallvermittelte Transformation/Kupplung; Hydrierung
  • Umgang mit hochgefährlichen Chemikalien:  Pyrophore Reagenzien (t-BuLi); Azide; toxische Reagenzien (z. B. Alkylierungsmittel wie Dimethylsulfat)
  • Zuckerchemie (skaliert) einschließlich Azide
  • Entwickelter Prozess mit Zwischenstoffen ohne UV-Chromophore
  • Verunreinigungskontrolle über effiziente Aufbereitung sowie Aufreinigungssystem für die Frühphase des Prozesslebenszyklus

Die Evotec-Teams setzen sich aus hochqualifizierten Chemikern zusammen, die nach ihren wissenschaftlichen Kenntnissen und Erfahrungen ausgewählt werden. Die geringe Fluktuation und ein Anteil promovierter Wissenschaftler von über 75 %, das Wissen, die Erfahrung, das Verständnis für die Bedürfnisse der Kunden und die enge Kommunikation mit den Kunden sind wahrscheinlich unsere größten Stärken.

Herstellung in Pilotanlagen

Evotec ist gut aufgestellt, bei fortschreitenden klinischen Programmen und damit steigendem Bedarf an APIs, die geeigneten Prozesse reibungslos aus den Entwicklungslaboren auf Pilotanlagen zu übertragen, die alle nach den höchsten Regulierungsstandards betrieben werden. Während der letzten zehn Jahre hat Evotec tausende Zwischenprodukte, Ausgangsmaterialien und Endprodukte nach den entsprechenden cGMP-Standards hergestellt und isoliert. APIs wurden aus einer einzelnen Stufe aber auch bis zu mehr als 20 Stufen hergestellt, die die meisten der bekannten chemischen Transformationen enthielten.

Wesentliche Aspekte der von Evotec angebotenen Pilotanlagen:
  • Einrichtungen, in denen 18 Reaktionsgefäße mit bis zu 1.600 l und einem Gesamtfassungsvermögen von über 8.000 l eingesetzt werden
  • Filtrationssysteme von geschlossenen Filtern bis zu Filtertrocknern und Zentrifugen mit vollständig geschlossener Entladung
  • FDA-, MHRA- und AIFA-geprüft
  • Herstellung von nicht cGMP-Material für die präklinische Unterstützung
  • Herstellung von Material für klinische Studien und kommerzielle Versorgung bis zu mehreren hundert Kilos
  • Umweltmanagementsystem zertifiziert nach ISO 14001
  • Reinräume der Klasse 100.000
  • Hydrierung: Hochdruckgefäße bis 20 l mit atmosphärischem Druck bis zu 7 bar bei 1.600 l; auch anwendbar für andere Gase (CO, NH3 etc.)
  • Kryogene Kapazitäten bis zu -80°C und ... bis zu +160°C
  • Versorgung mit potenten und toxischen Materialien (HAPI) mit OEL>0,5 µg/m3
  • Einsatz, Herstellung und Lieferung von kontrollierten Substanzen

Kommerzielle Herstellung

Evotec verfügt über Lizenzen zur kommerziellen Herstellung und kann daher ihren Kunden, abhängig von der benötigten Materialmenge, eine kontinuierliche Versorgung mit APIs in geringen Mengen anbieten.

Eine reibungslose Hochskalierung chemischer Prozesse wird durch Reaktorkapazitäten von bis zu 1.600 l gewährleistet, mit denen Chargen von Kilogramm bis Tonnen produziert werden können – sowohl cGMP als auch nicht-GMP. 
Hochpotente APIs können in Mengen von 20 l bis 1.500 l hergestellt werden.

Hochpotente APIs

Die führende Marktstellung von Evotec in der API-Entwicklung wird darüber hinaus durch unsere Fähigkeit unterstützt, an verschiedenen globalen Standorten mit hochpotenten Substanzen (HPAPIs) zu arbeiten. Die HPAPI-Kapazitäten bieten:

  • Modernste Containment-Einrichtungen für die Entwicklung und Produktion von Wirkstoffen und Medizinprodukten
  • Reinräume der Klasse 100.000
  • Cleaning-in-Place-Systeme (CIP) zur ortsgebundenen Reinigung
  • Kapazitäten von Gramm bis Kilogramm
  • Barriere- (Isolator-) Technologie bei Reaktoren und Handlingsystemen für Feststoffe
  • Automatisierte und validierte Rechnersteuerung
  • Isolierräume für die Formulierung potenter Wirkstoffe
  • Separate Lüftungssysteme mit HEPA-Filtern
  • Risiko- und Umweltüberwachung
Klinische Phase I
Klinische Phase II/III
Kommerzielle Herstellung
Chargengröße
1 bis 2 kg
3 bis 50 kg
bis zu 120 kg
Maßstab
20/50 l Glasbehälter
20 l bis 1.600 l, Glas, Stahlemail, Hastelloy
100 bis 1.600 l
Equipment
Druckhydrierung bis 40 bar, Kryogen bis -80°C, PAT-Tools: Lasentec, Raman 
Kryogen bis -80°C (OXF - 400 l), Hydrierung (OXF – bis zu 1.600 l und 7 bar), geschlossene Hastelloy Filtertrockner, Handling hoch potenter Wirkstoffe von 0,5 µg/m3 bis zum Maßstab 1.600 l (Abingdon), Zentrifuge,Lasentec
Siehe Phase II/III
Containment
OEB 4
OEB 4 bis zu 1.600 l
OEB b bis zu 1.600 l
Chargengröße
Klinische Phase I 1 bis 2 kg
Klinische Phase II/III 3 bis 50 kg
Kommerzielle Herstellung bis zu 120 kg
Maßstab
Klinische Phase I 20/50 l Glasbehälter
Klinische Phase II/III 20 l bis 1.600 l, Glas, Stahlemail, Hastelloy
Kommerzielle Herstellung 100 bis 1.600 l
Equipment
Klinische Phase I Druckhydrierung bis 40 bar, Kryogen bis -80°C, PAT-Tools: Lasentec, Raman 
Klinische Phase II/III Kryogen bis -80°C (OXF - 400 l), Hydrierung (OXF – bis zu 1.600 l und 7 bar), geschlossene Hastelloy Filtertrockner, Handling hoch potenter Wirkstoffe von 0,5 µg/m3 bis zum Maßstab 1.600 l (Abingdon), Zentrifuge,Lasentec
Kommerzielle Herstellung Siehe Phase II/III
Containment
Klinische Phase I OEB 4
Klinische Phase II/III OEB 4 bis zu 1.600 l
Kommerzielle Herstellung OEB b bis zu 1.600 l

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